La progression tumorale est un processus au cours duquel les cellules cancéreuses acquièrent des propriétés de survie, de prolifération et d’invasion, conduisant à leur dissémination et à la formation de métastases. Ces dernières représentent la principale cause de décès des patients atteints par le cancer. Les cellules qui se détachent de la tumeur primaire entrent dans la circulation sanguine où elles se trouvent en contact avec les plaquettes. Ces dernières sont de petits fragments cellulaires anucléés qui jouent un rôle central dans l’arrêt du saignement. Les plaquettes participent également à des processus non-hémostatiques, dont la dissémination métastatique. Il a notamment été montré que des patients atteints de cancers solides comme le cancer du sein et du colon, présentent un nombre élevé de plaquettes circulantes, qui est associé à un mauvais pronostic. Des études ont montré que les plaquettes interagissent directement avec les cellules cancéreuses via un mécanisme non élucidé. Des hypothèses suggèrent que cette interaction pourrait permettre : i) d’éviter la destruction des cellules tumorales par le système immunitaire et les forces du flux, ii) leur recrutement au niveau de l’endothélium, iii) leur transmigration ; iv) ou encore qu’elle régulerait leurs fonctions au niveau de sites distants.
Le sujet de thèse proposé vise à élucider les mécanismes mis en jeu par les plaquettes dans la dissémination métastatique dérivant du cancer du sein et du côlon. Pour cela, nous utiliserons des modèles murins de métastases, basés sur l’injection orthotopique de cellules cancéreuses mammaires (E0771) ou coliques (MC38). La croissance de la tumeur primaire et des métastases pulmonaires et hépatiques sera suivie au cours du temps en utilisant de l’imagerie du petit animal (système non-invasif de bioluminescence). Les propriétés anatomo-pathologiques des métastases seront déterminées par les méthodes histologiques. Le rôle des plaquettes sera évalué à l’aide d’agents anti-plaquettaires (aspirine, clopidrogel) et nous déterminerons l’importance d’autres récepteurs plaquettaires (intégrine β1, P2Y1, P2X1, GPVI) en utilisant des animaux transgéniques disponibles au laboratoire. En parallèle de ce travail in vivo, nous utiliserons plusieurs lignées cancéreuses humaines et murines (MCF7, SKRB3, E0771) pour étudier in vitro et ex vivo, leur interaction physique et fonctionnelle avec les plaquettes. Ceci sera réalisé en suspension (cytométrie en flux), en condition statique ou dans des systèmes de perfusion. Enfin, nous utiliserons de la miscroscopie intravitale (microscopie confocale) pour visualiser dans la souris (artériole mésentérique et chambre dorsale) les interactions entre les plaquettes, les cellules tumorales et les cellules endothéliales, ainsi que le rôle des plaquettes dans le processus d’extravasation. Les perspectives de ce travail sont de mieux comprendre le rôle des plaquettes dans la dissémination métastatique et de proposer de nouvelles stratégies anticancéreuses.

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