La thrombose se produit dans les artères malades présentant un épaississement de la paroi dû à la formation de plaques d’athérosclérose. Lors de l’érosion ou de la rupture d’une telle plaque, les protéines sous-endothéliales, comme le collagène fibrillaire et le facteur tissulaire, sont exposées au flux sanguin. Le facteur de von Willebrand plasmatique (vWF) se lie au collagène, permettant l’adhérence des plaquettes via la glycoprotéine Ib (GPIb). Les intégrines telles qu’a2b1, a5b1, a6b1 et aIIbb3 favorisent une adhérence plaquettaire stable par interaction avec le collagène, la fibronectine, les laminines et le fibrinogène, respectivement. L’interaction des plaquettes avec le collagène par l’intermédiaire de la glycoprotéine VI entraine la libération des agonistes solubles, ADP et TxA2, qui induisent une activation plaquettaire forte. Ceci augmente l’affinité de l’intégrine aIIbb3 pour son ligand, le fibrinogène, favorisant ainsi l’agrégation plaquettaire et la croissance du thrombus. Certaines plaquettes hautement activées deviennent procoagulantes et amplifient la cascade de coagulation conduisant à la production de thrombine. Le rôle physiologique de ces plaquettes reste obscur. La thrombine n’est pas seulement l’agoniste plaquettaire le plus puissant, elle transforme également le fibrinogène en un réseau de fibrine insoluble qui stabilise le caillot.

L’athérothrombose survient dans des artères malades où la sténose modifie profondément la rhéologie locale. L’écoulement s’accélère dans la région pré-sténotique, les vitesses deviennent extrêmes au niveau de la gorge de la sténose et les écoulements sont fortement perturbés dans la zone post-sténotique. Hosseinzadegan et ses collaborateurs ont rapporté que l’adhésion des plaquettes n’est pas seulement fonction du taux de cisaillement à la paroi, mais aussi de la sévérité de la sténose des vaisseaux. Une étude couplant la microscopie intravitale à des études hydrodynamiques a fourni la preuve que les écoulements pathologiques trouvés au site de sténose vasculaire favorisent la formation de thrombi dans la zone post-sténotique. Ces thrombi étaient essentiellement composés de plaquettes discoïdes, car ils se sont formés indépendamment des agonistes solubles. L’activation plaquettaire et la thrombose exacerbée dans la zone post-sténotique ont été confirmées dans une autre étude, qui propose un rôle pour le vWF dans ce processus. Cependant, le mécanisme moléculaire par lequel les plaquettes favorisent la thrombose en conditions de flux perturbé demeure incertain. L’identification des récepteurs qui jouent un rôle exacerbé dans de telles conditions pourrait ouvrir de nouvelles voies pour inhiber plus spécifiquement la thrombose artérielle avec un impact moindre sur l’hémostase.

L’objectif principal de ce projet consiste à élucider le mécanisme sous-jacent à la formation du thrombus qui se produit en conditions de flux pathologiques semblables à ceux que l’on retrouve dans les artères sévèrement sténosées. Pour ce faire, nous développerons deux modèles originaux de thrombose expérimentale dans lesquels les artères seront sténosées avec un micromanipulateur. La formation du thrombus sera caractérisée par microscopie intravitale, qui permettra de suivre l’adhérence des plaquettes ainsi que leur état d’activation en marquant la P-Sélectine. De plus, nous étudierons le rôle des plaquettes procoagulantes dans les deux modèles en utilisant des marqueurs spécifiques (Annexine V) et des souris déficientes en CypD. Nous caractériserons la formation du thrombus en utilisant des agents pharmacologiques tels que des médicaments antiplaquettaires et une série de souris génétiquement modifiées disponibles au laboratoire. Enfin, ce projet vise à identifier les récepteurs qui jouent un rôle mineur dans l’hémostase, mais un rôle majeur dans la thrombose en conditions de flux pathologiques. Ces mécanorécepteurs pourraient représenter de nouvelles cibles antithrombotiques attrayantes et potentiellement sûres.

Directeur de thèse : Pierre Mangin

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